临床试验方案修订对临床试验结果和费用的因素

临床实验建议书是前提临床实验顺利一个系统筹划的也就是说，其前所定立并同意就其所严格可执行。在实际的临床实验筹划现实生活里，有时对临床实验建议书确有必要进行定立。但是，如果定立不够谨慎的话，就可能影响到实验结果、实验生命期和实验经费。

长期以来，对于医药母公司和CRO母公司而言，因临床实验建议书的定立而所致的计划外的延期、里断和总成本都是很大的挑战。尽管拥有严格和深入的内部审议和同意流程，大多数定稿的建议书还是会定立多次，同样是III期数据分析。

American塔夫茨用药联合开发数据分析里心(Tufts CSDD)与15家大里型医药母公司和CRO母公司合作，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的当今世界临床实验建议书，并对彼此之间其所的984次建议书定立进行分析，以明白如何管理和减小计划外的大量总成本，以及对已定稿建议书做不小改变而所致的数据分析延期情况。具体见表1。

数据分析只分析了格外进一步的、当今世界性的建议书定立。即在当今世界范围内、经过委员会或者监管管理机构同意后，还能够内部同意的才能实施的定立。大部分局限于某个国家的定立被也就是说在外。

参予这项数据分析的母公司包含有艾伯维、Alexion、安进、安斯泰来、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、贝尔、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个实验建议书里，有57%经历了至少一次的格外进一步定立，最少每个建议书有2.1次格外进一步定立，其里31个建议书定立单次超过5次。另外，I期、II期和III期建议书的最少定立单次分别是2.2、2.3和1.9次。

所有格外进一步定立里，2015年数据为45%被参予的母公司视为“之外”或“全然”可以避免的。可以避免的定立包含：建议书设计缺陷、叙述前后不原则上以及入组标准规范不可行。这类定立在2010年的数据分析建议书里比例为33%。另外，每3个格外进一步定立里就有1个被表述为“全然无可避免”，包含生产上的巨大变化和监管管理机构要求的定立。见表2。

格外进一步定立大多数时有发生在入组阶段(62%)，其里23%时有发生在首名症状第一次病患前。15%的格外进一步定立时有发生在取消入组后。就定立发起人而言，74%由申办方发起，20%是因为监管管理机构的要求而进行的，另外有6%是由于主要数据分析者的主因。

定立使得数据分析时间段延长，整体数据分析持续时间段和病患生命期分别最少缩减了18%和64%。最少来看，与没有定立建议书的数据分析彼此之间比，时有发生至少1次格外进一步定立的数据分析持续时间段要长3个年底(580天vs 490天)。

从效益来看，定立后的数据分析建议书通常比未定立前实际筛选和入组症状数明显缩减。另外，格外进一步定立的实施能够总成本效益，II期和III期建议书的1次定立所涉及到的同样款项里位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

格外进一步定立既会对筛选和入组起到务实的作用，但也会造成格外长的病患生命期和格外很高的款项。本数据分析显示，一个典型的定立会缩减65天的数据分析生命期(里位值)。缩减的时间段里，46%用于可执行所能够的改变。而总时间段表的43%与获得很高管层以及委员会同意彼此之间数据分析结果显示，III期数据分析的一项格外进一步定立的效益的里位值是53.5万美元，比最初预期的要很高。这个倍数大部分反映同样效益，而且因为参予调查的母公司只报告了之外效益，这个倍数并不清晰。定立建议书所致的最很高者的同样效益是变格外供其所商履约以及额外支付给委员会的款项。而因此缩减的间接效益显然远很高于同样效益。据估算顺利联合开发一个新药的款项(同样效益加上与临床联合开发的人力和体育场馆彼此之间关的效益)，实施一项III期数据分析建议书的格外进一步定立所致的间接效益的总数比同样效益很高3-4倍。

建议书定立延长了临床数据分析持续的时间段，最大的代价是延期了市场上其所用新的治疗方法和那些能够赢取这些本品的症状的时间段。很多母公司都已经意识到，其所减小大量定立建议书的情形时有发生。

要减小不必要的建议书定立，要对上游的研发计划和建议书设计现实生活进行重要的改进。目前越来越多的母公司采用预测性的分析，以在早期决策阶段设法减小建议书修改频率。针对建议书定立筹划后续数据分析，包含评估建议书定立可执行对时间段影响，对数据分析里心可执行效率颗粒度分析，以及明白参予数据分析的症状的知识。

举例来说的用药联合开发受制于格外很高的不确定性、格外低的效率和格外很高的企业周边环境里，减小可避免的建议书定立，可以正因如此段和款项，意味着资源的重新分配，并推动数据分析格外很高效的可执行。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，编者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

注解刊出于《该协会本品检查时序数据分析》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5